中国药科大学陈德里和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种少用的慢开放性炎症开放性结核，影响约2-4%的世界人口。银屑病可分为寻常同型银屑病、脓疱同型银屑病、红血球同型银屑病和溃疡同型银屑病。无论哪种类同型，其三活体和病理特征都与之之外，包括血管增生以致于、生长异常、角化线粒体分化，以及相当大的免疫线粒体表层，如T线粒体、都可粒线粒体和吞噬线粒体。与其他自身免疫开放性疟疾和炎症开放性疟疾一样，银屑病复杂的发病机制决定了药剂技术开发的多向开放性和多除此以外开放性。事实上，针对自身免疫开放性和炎症过程的生物核酸会，都有是Belimumab(Benlysta)，在病人眼科上都无论如何了作出贡献。尽管自身免疫开放性疟疾如类风湿开放性溃疡(RA)和系统开放性斑狼疮(SLE)的病人取得了重大进展，但仍然迫切需要直接的病人。

NF-κB正向激酶(NIK,也称为MAP3K14)是一个重要的经典之里NF-κB下游频率作用于里TNF超家族相应配体的受体。NIK蛋白的外周导致许多自身免疫开放性疟疾和炎症开放性疟疾的发生。虽然NIK核酸会衍生物对系统开放性斑狼疮和消化系统正向的胰脏炎症和损伤的仍然获得较好的证实，但尚无NIK核酸会衍生物作为潜在的银屑病病人工具的路透社。本论文路透社了将NIK核酸会作为病人银屑病的特异性药剂的注意到与药效评估。

代表开放性的NIK衍生物构件

锡于构件的药剂设计者

噻唑芳基氟化1是由安进日本公司技术开发的NIK衍生物，通过研究其晶体构件，注意到混合物区的空间尺寸允许打开四氢吡咯环而并行在此之后转用锡。因此，著者将氟化1作为Hit氟化，利用四氢吡咯开环、氨锡嘧啶里间体、引入水与底物等构件设计者，获得在此之后骨架分子会12k，并继续透过构件的优化。

SAR研究临时工：

著者首先对水与底物透过了剪裁，引入苯甲酸、、等底物，注意到含苯甲酸的氟化12f对NIK不具备最较低的依赖开放性活开放性。

在锁定苯甲酸底物后，著者又尝试对醛醇片段透过优化，锁定噻唑环的醛醇能保持对NIK的最佳活开放性。

在以上二次构效父子关系探求后，著者对嘧啶并吡咯双环透过了替换，结果表明-NH-单元在铰链结合模式下确保最佳的氢键电磁力。

著者在J774腹腔吞噬线粒体的一氧化氮(NO)生产依赖开放性活开放性和对从脊柱受控的原代T线粒体的抗增殖活开放性来表征助于出的氟化。这些数据表明，氟化12f是一种较低效的抗炎的NIK衍生物，并透过进一步的研究临时工。

由于化后12f是混旋体，著者对其透过了分子会结构拆分获得氟化22和23，而氟化22对NIK的活开放性比23倒是11倍左右。

同时，著者也在268种激酶上表征了氟化12f的选择开放性，该氟化选择开放性极强。

著者评估了氟化12f对BEAS-2B肝线粒体的IL-6和J774吞噬线粒体之外炎开放性锡因的表达。氟化12f能相当大地依赖开放性IL-6的表皮，减小TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA水平。

最后，著者进一步在体内探求了氟化12f对IMQ正向的银屑病的药效。远比模同型三组，给药三组减小了侵袭开放性斑、发炎、斑点等皮炎表同型。而且，Elisa检测THFα和IL-17A相当大减小，并呈现口服依存父子关系。

银屑病病变的特点是表皮和表皮三组织线粒体以致于增殖和吞噬线粒体等免疫线粒体表层。与模同型三组远比，给药三组人体内的眼部Ki-67+线粒体数量显着减小。免疫荧光图象表明，给药三组减小了眼部吞噬线粒体募集作用。

氟化12f通过特异性NIK显出出口服依赖开放性依赖开放性NF-κB通路。模同型三组里NIK下游的p52水平显着较低于给药三组，且存在口服依赖父子关系。著者还注意到了与NF-κB频率通路之外锡因的表达,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在发展里关键作用。这些结果表明,12f通过特异性NIK来调控NF-κB频率通路的激活，减小表皮和表皮线粒体增殖和吞噬线粒体表层。

总结：

在本研究临时工里，通过构件活开放性父子关系研究临时工，氟化12f被认定为对268种野生同型激酶不具备较低选择开放性的较低效NIK衍生物。氟化12f分别对吞噬线粒体(J744)和脊柱T线粒体产生的NO强烈依赖开放性和抗增殖活开放性。氟化12f在PK开放性质和对LPS正向的BEAS-2B线粒体IL-6表皮的阻断能力上都优于安进日本公司技术开发的存留NIK衍生物。这项临时工为NIK衍生物的设计者和技术开发包括了一个在此之后初衷，并首次提议了将NIK衍生物作为病人银屑病新工具的可能开放性。

参考文献：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.