基于肠促胰素的血糖高度集中：未来 50 年的发展

肠即刻小肠素（Incretin）是一类在腐肉营养物质兴奋下，由消化系统遗传性蛋白质化学合成表皮的孕酮，可通过即刻使β蛋白质的分子量表皮、抑制一般来说α蛋白质不适当的小肠升糖素表皮、延缓小肠排空及抑制一般来说荷尔蒙等多个简而言之参与机体分子量数学框架通气。

在现在的十年中的，基于肠即刻小肠素的治疗法小儿物，有数小肠高分子量素样小分子 1（GLP-1）酶胺类和二小分子基小分子酶（DPP-4）胺，降低了对 2 HG白血病的整体而言管理。现今的治疗法自由选择有数长效 GLP-1 酶胺类、GLP-1 萘和坚实分子量以互换%-人组的复合剂型以及表皮拔除的可曾一度减压 GLP-1 酶胺类的微HG渗透涡轮。

更为再进一步，剂型或高热 GLP-1 萘有也许带进现实。此外，剂型即刻 GLP-1 表皮剂如通过 G 酶酪氨酸酶、核法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 酶酪氨酸胆汁酸酪氨酸酶（TGR5）现今仍在科学研究收尾。

GLP-1 与其它呼吸道孕酮如 YY 小分子、小肠高分子量素、小肠泌素、一般来说即刻分子量（GIP）、肠即刻小肠酶小分子、小肠泌素，血管活性肠小分子（VIP）以及下丘脑腺苷酸环化酶酪氨酸小分子（PACAP）的结合也许增加 GLP-1 增高分子量和身高的效不应。基于肠即刻小肠素治疗法在其它不应用的普遍不应用也受到更为多的关注，如 1 HG白血病、糖激素持续性、糖尿病、多囊卵巢性哮喘、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝病（NASH）、甚至中枢神经系统凋亡病变等全面性。

因此，在更为再进一步几年基于肠即刻小肠素的治疗法也许未必受到限制 2 HG白血病。这篇文章是 Diabetologia 时尚杂志「更为再进一步 50 年」举办活动华尔街日报系列中所的一篇，以庆典 Diabetologia 时尚杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻小肠素治疗法的「前世和命中注定」

基于肠即刻小肠素治疗法的转变是降糖新小儿物坚实科学研究颇为失败且有着代表性的例子。在人体科学研究中所推测，剂型和静脉注射后分子量表皮的增加量不尽相同，随后推测这一反常的原因是肠即刻小肠素 GIP 和 GLP-1 的一般来说。科学研究者化学合成和制备了这些小分子孕酮并通过静脉注射至 2 HG白血病高血压，由此推测了 GLP-1 的降糖活性。此后，DPP-4 胺被确普遍认为降低不可逆 GLP-1 的有效简而言之。

今天，有不尽相同类HG的 DPP-4 胺可以用作，尽管其在结构上和小儿代热力学或多或少歧异，但这些中所间体的小儿效学物理性质和医学或多或少十分相似。各种 GLP-1 萘已选用不尽相同的拉长模式（如比如说、氨基酸侧链、共价酪氨酸催化反应以及制备基于微球的缓效剂型）。

比如说，GLP-1 萘可以分作短效（主要管控餐后分子量）和长效（24 星期具备活性、主要管控才行分子量及缩减餐后分子量不稳定性）两种剂型。不尽相同 GLP-1 萘和 DPP-4 胺的物理性质使得基于肠即刻分子量的治疗法极为个性化。

基于肠即刻小肠素治疗法的前途：现今必需注意到的

GLP-1 酶胺类不应用不太也许的转变主要集中所在长效剂型（即每周或更为短时间内注射一次）和更为加便捷的给小儿种系统及注射用者设备。现今，各种一周一次 GLP-1 酶胺类并未被自行设计或处于医学测试收尾。鉴于其治疗法天窗狭窄，定义为降糖视觉效果和小肠消化系统副一般来说相互间的平衡，相对这两项的中所间体，更为再进一步的长效 GLP-1 酶胺类大大降低治果而副一般来说缩减也许不太也许。

其它有数表皮拔除的微HG渗透涡轮，必需连续 6 个月或更为短时间内释放艾塞那小分子。另外，有些东欧国家有 GLP-1 萘和坚实分子量以互换%-复合的人组剂。这种复合剂型与个别中所间体相对优势在于整体而言上能更为好地管控糖化血红酶（HbA1c）且较 GLP-1 酶胺类单小儿治疗法舒服副一般来说出现不下更为低。

与开发长效中所间体/剂型的转变趋势相对不应，再进一步论述其治疗法吸引力甚至短效 GLP-1 萘对于管控餐后分子量也将带进近期。更为再进一步中所间体的同位素较短效剂型更为短仅 1 ~2 h，这些中所间体也许作为长效 GLP-1 酶胺类或萘对坚实分子量治疗法的补充。短效 GLP-1 萘的一个缺点是舒服和呕吐的出现不下更为高。现今，一周一次的剂型 DPP-4 胺也即将科学研究中所。

基于肠即刻小肠素治疗法的前途：现今还未注意到的

给小儿的新简而言之

静脉注射 GLP-1 必需完全使分子量恢复正常，且 GLP-1 萘有着强于的降分子量效不应，但皮射仍只能使许多高血压分子量恢复正常。经过DPP-4 胺治疗法，HbA1c

其它给小儿方法有有数：高热剂型，但肝中所 GLP-1 的区域内增殖效不应也许限制这种方法有；气管或消化道给小儿，现在并未或多或少论述，但不太也许在医学实践中所普遍不应用；GLP-1 同样重回人体循环种系统（如腹腔或静脉注射）的给小儿简而言之在更为再进一步也许必需再进一步论述。

加强不可逆 GLP-1 表皮是更为再进一步值得论述的策略性。现今针对消化系统 L 蛋白质 G 酶酪氨酸酶（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性理论上必需管控分子量，但管控分子量有效的中所间体必要性差。其它自由选择有数营养先于负荷，主要是酶质掺入。事实上，戒烟切除后不可逆 GLP-1 分子量增加了达 5 – 10 倍，这强烈全力支持兴奋不可逆 GLP-1 表皮的理应，但是现今还未推测期望的兴奋 L 蛋白质表皮 GLP-1 的方法有。

可以想象，在更为再进一步 50 年，免疫学法也许达到一个普遍的医学普遍不应用素质。通过免疫学法技术，小肠高分子量素原通过免疫学法技术（如利用腺病毒）移往到其它类HG的蛋白质也许会导致不可逆 GLP-1 表皮增高。

GIP 酶胺类和酪氨酸剂

由于其必需加强餐后兴奋分子量表皮的生理一般来说，GIP 已被普遍认为作为一个潜在的降糖小儿物。然而，不尽相同于 GLP-1，GIP 在 2 HG白血病高血压中所即刻分子量表皮一般来说未必明显，甚至有报导 GIP 必需增加小肠高分子量素素质。在高分子量动物模HG中所，化学修饰的 GIP 萘有着一定的降分子量效不应，但并未在 2 HG白血病高血压中所进行测试。

同时，在啮齿类动物模HG中所，GIP 酪氨酸剂必需降低小肠岛理智阻止糖尿病转变，但同样地，这类化物也尚未在白血病或糖尿病高血压中所进行测试。鉴于 GIP 在即刻使分子量表皮和脂肪沉积全面性普遍存在均相反的效不应，我们只能肯定 GIP 酶胺类或酪氨酸剂能起到治疗法一般来说。

双/核糖体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类孕酮也有降糖一般来说。在动物模HG中所，酪氨酸小肠高分子量素酶必需降低糖尿病和分子量抵抗。虽然 GIP 和小肠高分子量素在 2 HG白血病和糖尿病高血压中所的医学治疗法中所也许并未显出出足够的证据，但在不久的恐怕这些孕酮与 GLP-1 联用也许带进一种新的治疗法策略性。通过产生复合小分子，各种酶可以核糖体酪氨酸或阻断。如小肠泌酸通气素不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸小肠高分子量素酶。复合小分子的化学合成使小儿物对不尽相同酶的亲和性最优化。

三重胺类可一般来说于 GLP-1、GIP 和小肠高分子量素酶。理论上来说，联合小分子的一般来说不应该不错，然而，由于母体孕酮一般来说的不确定性以及每种小分子副一般来说的叠加，微调复合小分子在结构上使身高和分子量管控达到最佳视觉效果仍有着一定的挑战。另外的一个挑战是医学前科学研究向医学科学研究的过渡，由于普遍存在物种的歧异，在人体中所必需微调与不尽相同酶亲和性相互间的平衡以达到最佳视觉效果。

来自消化系统的其它小儿物治疗法内源性

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确普遍认为重要的有着肠即刻小肠素一般来说的孕酮，其它消化系统来源的物质也参与了糖和能量数学框架通气，从而带进更为再进一步的治疗法内源性。如来源于 L 蛋白质的孕酮小分子 YY（PYY）有着强于的抑制一般来说荷尔蒙的效不应，也许为治疗法糖尿病和 2 HG白血病备有另外的简而言之。相反，由小肠ε蛋白质表皮的激素，必需即刻使寒冬。

因此，酪氨酸激素的一般来说也许带进增高身高的有效策略性。其他呼吸道孕酮，如小肠泌素、小肠泌素、大肠收缩素、血管活性肠小分子以及下丘脑腺苷酸环化酶酪氨酸小分子在生理分子量下可以兴奋分子量表皮。因此，理论上这些孕酮可以用于 2 HG白血病的治疗法。

不太也许有科学研究表明，高分子量胆汁酸与 GLP-1 分子量增加和分子量降低有关，也许是通过酪氨酸消化系统遗传性 L 蛋白质的 FXR 和 TGR5 起到一般来说。因此，这些酶也也许带进通过增加 GLP-1 的表皮达到治疗法目的的潜在内源性。就此，更为多的证据表明消化系统微生物的变动必需影响小肠岛理智和激素。因此，通气消化系统细菌的组成也也许带进更为再进一步 2 HG白血病的治疗法策略性。

从戒烟切除治疗法经验中所推测的小儿物治疗法策略性

有大量 2 HG白血病高血压通过外科切除使白血病缓解，因此，有眼科医生提出异议外科切除可以作为 2 HG白血病高血压甚至一些病态糖尿病高血压的有利的治疗法策略性。但同样影响介入治疗法围切除期的死亡不下可能、吸收所致及其它癌症，我们未必普遍认为在更为再进一步 50 年戒烟切除将之后转变带进一种普遍普遍不应用治疗法大方法有。然而，现今的戒烟切除必需聘请日后的科学研究，即镜像术后体内的的孕酮转变情况的小儿物治疗法策略性。

到现今为止，科学研究重点在于肠即刻小肠素 GIP 和 GLP-1。论述戒烟切除后白血病缓解的有助于也许有助于确定其它潜在的保守治疗法策略性的因素。这些有助于有数呼吸道孕酮表皮的变动、小肠消化系统吸收和胆汁酸表皮以及消化系统微生物的转变。此外，消化系统表皮的蛋白质特异性，如成纤维蛋白质生长特异性 19 和 21，也许酪氨酸戒烟切除后分子量的降低。用作小儿理学方法有找到切除导致其它特异性的转变也许会再进一步帮助降低分子量和身高。

基于肠即刻小肠素治疗法的必要问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 酶胺类）的曾一度必要性，牵涉到小肠腺炎、小肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、大肠炎和心脏心脏病（saxagliptin 的一项试验中所）的潜在可能已有另据。然而，在这全面性数据就此仍显示出良好的可能收益比。

基于肠即刻小肠素治疗法的更为再进一步结核病

现今，基于肠即刻小肠素的治疗法主要受到限制 2 HG白血病，但各种科学研究并未显示出这些小儿物在其它结核病全面性有极为广阔的前途。基于肠即刻小肠素治疗法更为再进一步的一个不得而知结核病为糖耐量损毁（IGT）或才行分子量损毁（IFG）。已有另据对于糖尿病和糖激素损毁的年轻人，GLP-1 酶胺类必需先于防白血病的牵涉到，治疗法时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模测试若有 DPP-4 胺对糖激素紊乱的母体有潜在的某种层面。但 IFG 或 IGT 并未公普遍认为根本的哮喘，因而也未原则上的小儿物治疗法指征，这也是这类年轻人小儿物治疗法的主要冲击。鉴于白血病和 IFG/IGT 的定义或多或少主观，这种较意味著的分类方法有在更为再进一步必需反思。

妊娠期白血病病史的妇女、多囊卵巢性哮喘妇女、其它 2 HG白血病的高危年轻人以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也也许从肠即刻小肠素治疗法中所获益。

现今，糖尿病的牵涉到和流行并未达到了流行病的层面。GLP-1 酶胺类不太也许在均东欧国家被批准用于治疗法糖尿病，日后也有更为多这全面性的普遍不应用。GLP-1 酶胺类这两项的剂量和剂HG能否增高身高将假定其为糖尿病的终身治疗法方法有。这种治疗法的潜在某种层面（曾一度身高增高、阻止白血病和白血病癌症有数全身性政治事件）需在大HG医学试验中所再进一步验证。但哮喘早期的年轻人显出出的某种层面也许未必在晚期秘密组织损伤并未转变到不可逆转时出现。

不太也许的一些科学研究表明，可以作为 1 HG白血病高血压分子量治疗法的辅助治疗法降低高血压分子量管控。这种联合治疗法在更为再进一步 50 年否必需之后用作还将一般来说在其它全面性否或多或少改进，如免疫治疗法或正向分子量给小儿种系统。

基于肠即刻小肠素治疗法的各种全身性剧情的科学研究现今即将进行。如果这些科学研究得出结论有全身性全面性的获益，即使分子量未明显歧异，基于肠即刻小肠素的小儿物也许在冠心病治疗法中所普遍不应用普遍。然而，到现今为止已完成的全身性剧情测试未显示出 DPP-4 胺有明显的心脏保护一般来说，均原因也许是科学研究设计、病者自由选择和测试持续时间的局限性。曾一度治疗法或 GLP-1 萘否也显出如此现在还尚不明确。

就此，中枢神经系统凋亡病变更为再进一步也许带进基于肠即刻小肠素治疗法的一个结核病。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他中枢神经系统凋亡哮喘的动物模HG中所解剖学和特性赢取降低。不太也许，也有另据帕金森病高血压的记忆和运动障碍也或多或少降低，从而若有基于肠即刻小肠素疗法在这一不应用的治疗法吸引力。

如何再进一步降低肠即刻小肠素不应用今后的科学研究？

自 GLP-1 首次确普遍认为分子量即刻泌剂已现在 30 年。许多生理学的认识和治疗法方法有来自于一些坚实科学研究。然而，有关 GLP-1 普遍的生物化学效不应中所许多新问题将在更为再进一步赢取解答。更为再进一步 50 年，我们期盼注意到更为多基于 GLP-1 及相关小分子物理性质的治疗法方法有，随着结核病的仅限于扩充而不再之外降糖治疗法，根据高血压的必需自由选择最佳的治疗法方法有。现在并未出现了许多迷人的结果，更为再进一步一些意料之外的推测也许更为加即刻使该不应用的再进一步转变。

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编辑： 杨茜